Ancien élève de l'École des beaux-arts, dans l'atelier de Charles Lemaresquier, Jean de Mecquenem travaille tout d'abord dans une agence parisienne (Tronchet) et obtient son diplôme en février 1910. La même année, il est nommé pensionnaire de l'EFEO et rejoint son frère, qui est officier en Indochine dans les troupes coloniales. Il est alors affecté à Siem Reap auprès de Jean Commaille, dont il reprend, de manière intérimaire, la charge de Conservateur d'Angkor entre le mois d'avril 1911 et de mai 1912. Durant cette période, il poursuit le débroussaillement du Bayon et entreprend également celui des principaux monuments proches de la Place royale d'Angkor Thom (Terrasses royales, Preah Pithu, Phimeanakas et Khleang).

Il ne reste en fait que deux ans au Cambodge, qu'il quitte pour le Maroc, où il est nommé chef du Service des bâtiments civils. Malgré la brièveté de son séjour à Angkor, il publie peu après son retour en France l'une des rares monographies sur le temple de Beng Mealea, ainsi que des notes sur des méthodes de construction utilisées dans l'architecture du Cambodge ancien.

Il se noie dans l'Adour en essayant de sauver son neveu.